中国新药研发步入原创时代？患者可能不用再等十年

　　王雪乔

　　6年多以前，和记黄埔医药找到正在美国基因泰克公司从事抗肿瘤药的研发以及临床开发工作的牟骅，当时他们的药物研发管线即将进入临床，意识到需要这方面的人才。经过十个月的反复沟通，牟骅放弃了在基因泰克的全球医学总监职位，离开了美国，来到上海。

　　牟骅是较早的一批从美国回到中国中，有临床研发背景的人，也是中国比较大的制药公司中，极少数以临床开发背景做药企研发掌门人的。如果不是身处在这个行业中的人，可能很难理解这一点小小的变化意味着什么。在此以前，归国的制药精英大都是制药前端，也就是药物发现的背景出身。

　　加入和记黄埔后，牟骅帮助他们建立了临床研究和注册部门，保证了药品从临床前进入临床，并且顺利推进。他在那里建立了国内外合作的机制，先后和三家跨国公司，英国的阿斯利康、瑞士的雀巢、美国的礼来建立了三项战略合作，第一次将中国的新药推出国门，和全球巨头一起开发。

　　2014年2月，牟骅离开和黄，进入药明康德，借助他们的平台，让很多全球创新药在早期进入中国，实现全球同步开发。去年，药明康德和美国礼来就全球创新的心血管疾病领域的新兴小分子药物，在早期进入中国，在中美同步开发。牟骅说，按照这个模式，如果最后取得成功，中国的患者就会和美国患者同步使用到这个新药。而以前中国的患者需要等待四五年甚至十年以上。

　　失落的十年

　　今年8月，牟骅加入先声药业，担任首席科学官和研发总裁，这是他回国后工作的第三家公司。很大程度上，牟骅的选择是比较冒险的，因为先声药业最近五年的成绩差强人意。

　　成立于1995年的先声药业，曾是中国制药业的明星企业。研发管线一度位于前列，2011年有4个1.1类新药品种拿到国家药监局临床试验的批件，当年申报1.1类新药临床试验批件成功率100%的只有和记黄埔和先声药业。这对企业来说是一个非常耀眼的成绩。

　　但在品种进入临床后，先声开始遭遇各种困难和挑战，尤其是临床研发经验的不足，致使先声拿到的那些1.1类新药，至今仍推进缓慢。这也是大部分中国企业面临的情况。2008-2016年期间，国内企业申报临床成功的1.1类新药中，目前做完三期临床，已经或即将走到终点的还不到5%，300多个新药里面只有15个走到最后阶段。

　　另一组来自麦肯锡的数据显示，2015年全世界创新药的市场近6000亿美元，而中国仅占不足100亿美元，其中在中国首次批准上市的19个创新产品贡献不足5亿美元。

　　很大程度上，先声代表了一个时代，在新药开发、尤其是临床开发上，缺乏足够的经验，造成了近十年中国本土药企的研发弯路。经过这几年的坎坷，先声药业终于意识到临床开发、能力、人才建设的重要性，开始认同牟骅这样具有临床开发背景人才的价值。

　　牟骅说，临床开发就像堰塞湖，新药全都堵在里面。在新药研究和开发之间，概念验证试验（Proof of Concept），即在临床研究中验证其科学原理和对疾病治疗的安全有效性的工作，对全球的研发人员都是一个难题。欧美等成熟制药市场积累了多年的经验，然而在中国，正是缺少欧美药企的临床开发经验和人才，那些最早申报新药临床审批的公司，后期都遭受了巨大的挫折。2010-2011年拿到的临床批件，如果交到懂临床研发的人手上，这些药现在应该最慢也已到3期临床阶段。

　　牟骅介绍，一个药物的特性到底如何，药物进入人体后如何吸收、分布、代谢、排泄这方面的情况，都需要在临床阶段做深入、系统的研究。历史上有很多例子，新药进入人体和设想的很不一样，国际上有很多经典例子。所以人体研究是一个非常重要的步骤，尤其是首次研究，技术要求很高。药代动力学、药效学、安全性把控，早期疗效、疗效信号初期的检测，这些都是技术性很强的工作。

　　因此，临床研究是新药开发不可或缺的一个阶段，也是最重要的部分之一。一个新药是否成功，必须通过临床研究来认证。从全球来讲，一个新药研发所有阶段里面，临床研发是既耗时又耗钱的，最大的一个阶段。记者接触的歌礼生物医药和思路迪精准医疗两家创新药企的创始人也都曾表达过这一观点，“市场上的’大药品’都是临床试验研发出来的”，歌礼创始人吴劲梓说。成败往往在此一举。

　　临床人才回流与药政改革

　　2010年可以算作一个转折点。

　　制药精英的回流，在2010年开始变得大规模和频繁，他们开始更多地参与国内药企的研发，或者自主创业。一批企业在2010年前后拿到新药临床证书，按照正常的规律判断，在2016年末，如果是做ME TOO或者ME BETTER的药物，这批药基本可以上市了。这意味着从明年开始，将陆续有越来越多的创新药上市。

　　如前述，中国药企过去十年在创新药研发的瓶颈主要来自临床研发，临床研发的经验缺失来源于企业错误的认知和人才的匮乏。在这个高度依赖人才体系的行业内，有了适当的人才，企业才能清醒地制定药物研发策略。

　　记者采访当天，10月25日，默沙东的PD-1抗体药刚刚被FDA批准用于一线治疗PD-L1表达水平≥50%且没有EGFR或ALK基因突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），牟骅以此为例，强调临床研发策略的重要性。在PD-1/PD-L1市场，百时美施贵宝最早选择了黑色素瘤的适应证，默沙东最早是非小细胞肺癌，用药方式也不一样，罗氏则选择了PD-L1的靶点，第一个适应证是膀胱癌。由此，三家跨国公司在这一细分领域形成三足鼎立之势。

　　另一个典型案例是，牟骅曾经工作过的和记黄埔在与美国的礼来共同研发一个VEGFR抑制剂呋喹替尼时，同样做出了选择不同适应证的战略。在VEGFR抑制剂领域，国内走在和黄前面的是恒瑞医药的阿帕替尼，比和黄早了至少两年半，恒瑞做的第一个适应证是胃癌，和黄再跟着做胃癌没有竞争力。分析之后，牟骅选择了恒瑞进展最缓慢的大肠癌，并说服了礼来，选择大肠癌作为临床方向，现在呋喹替尼已经走到大肠癌治疗的三期临床阶段。

　　这些临床研发战略的制定，非此背景很难顺利进行。

　　在和黄的时候，牟骅选择了从低风险的药物靶点到高风险的靶点逐步推进的道路。在药明康德，牟骅借助他们的平台，让很多全球创新在早期进入中国，实现全球同步开发。在先声，则项目引进，战略开发与投资并购并举。如今的先声药业，在研的管线有十几个，其中有2个已经在三期临床。

　　如今，中国整体的制药业对此有越来越深刻的认识。牟骅2010年回国的时候，与他相同背景的人寥寥无几，临床开发的人才少之又少。很多公司都认识不到临床研究的重要性，认为找个药物研发外包服务（CRO）和医院，就可以做临床了。现在还在国内创新药第一梯队的药企，都是在付出惨痛的代价之后，及时作出调整才得以保持优势。典型的案例如恒瑞医药、豪森、齐鲁、罗欣、四环等，如今也在恶补临床，加强临床研究团队和能力。

　　就在第一批创新药企及时调整战略、初尝成果的同时，好消息也接踵而至。

　　国家食品药品监督管理总局审评中心（CDE）新任首席科学家何如意博士，基于他多年在美国FDA工作的经验，正在推动药品审评审批工作与国际接轨，建立创新药临床试验申请（IND）动态审评和动态监管，并制定一系列技术指南，这些措施都将一改曾经低效的药品审评审批。

　　卫计委医药卫生科技发展研究中心主任李青，也透露了一些预计11月初将发布的十三五期间国家新药创制战略的重大新药创制专项中的政策指向。

　　未来，新药创制战略未来的投入重点将强调开发（development）阶段，尤其是进入临床后的研发。并且以结果为导向，希望能够真正开发出对中国的病患提供实际巨大帮助的大品种。另一方面，十三五期间重大专项将注重新药研发的阶段性，在临床开发阶段加大投入，并继续鼓励、支持中国新药研发。

　　“谈井喷为时尚早”

　　中国似乎即将迎来一个井喷式的新药上市潮。

　　除牟骅效力的先声，杭州的歌礼预计明年上半年将有丙肝新药上市；和记黄埔的VEGFR抑制剂呋喹替尼已经进入三期临床；恒瑞34个创新管线中，有8个已经分别在临床三期、新药申请，甚至上市；康弘的康柏西普直通美国FDA临床三期。

　　但牟骅极为谨慎地表示，“谈井喷还为时尚早。”

　　中国现有的创新药大都还停留在所谓ME-TOO, ME-BETTER的跟随创新阶段，要从这个阶段走到first-in-class阶段，有一个质的飞跃，牟骅认为，仅仅有企业对临床研发的重视、科学有效的新药审批和国家重大专项的支持远远不够。

　　“新药研发是一个综合、系统工程。”牟骅说，如果说十年前，中国还不具备做新药全球创新的能力，那么现在，已经有部分企业已经开始在发现（discovery）阶段具备这样的能力。接下来亟待提高的还是开发阶段，也正是一线的创新药企正在做出的改变。

　　要继续走下去，靠自己摸索出完全全新的药物，即first-in-class，牟骅坦率表示，中国的药企还不完全具备这样的能力。这不仅要靠企业自身的建设，还要通过与全球顶尖企业的战略合作，学习经验。他在和记黄埔和药明康德工作时留下的遗产，就是帮助他们与企业建立了战略合作、同步开发的模式。

　　同样在先声，牟骅除了分管整个研发体系，也要分管商务拓展以及国际业务，包括目前美国分公司在波士顿和新泽西的国际业务。

　　更重要的是，这个系统的工程需要整个国家、工业体系提供一个全面支撑。创新源头在基础研究上，由政府投入，成果转化由企业投入。在药物创新程度最高的美国，政府在基础研究方面有大量的投入，美国国立卫生研究院（NIH）每年几百亿美金的投入。虽然从基础研究转化成实际成果，过程中有很高的风险，但因为政府打下了坚实的基础，社会资本能够找到充分的机会。

　　牟骅在美国的基因泰克工作时，做出的一个对新生血管有抑制和阻断作用的贝伐单抗，即来自一位哈佛大学已经过世的佛克曼教授的研究发现。这些工作都是相当基础性研究的工作，基因泰克将基础研究很快的进行转化，通过强大的研发能力，最终成功转化成产品上市。

　　这是一个有着明确、良好分工的产业体系。将基础研究交给顶尖的大学和研究机构，在研发阶段，每一家公司的核心竞争力都不一样，有的公司擅长于发现先导药物，有的公司则专注于临床前的药物毒理研究，进入临床开发阶段，还有风险管控能力和后端开发能力强大的制药巨头支持。

　　最初曾一口拒绝和记黄埔招揽的牟骅，现在对中国的制药前景非常乐观。从2008年的新药重大专项开始，中国政府已经在创新药研发方面投入巨资。中国顶尖的大学和研究机构也开始更多地在国际A类的刊物上发表论文。他认为，接下来的任务就是要建立起一套完整的产业链，产学研合理地分工合作。