2016年中国乙肝发病率、乙肝携带者人数及乙肝用药市场空间预测

　　乙肝是病毒性肝炎的一种。病毒性肝炎可分为七类：甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝、己肝、庚肝，其中乙型肝炎患病率最高。患者感染乙型肝炎病毒（HBV），导致自身肝脏发生病变，最终继发引起多器官损害。

　　乙肝是我国社会负担最大的疾病之一。目前，我国约有1亿左右的人群为乙肝病毒携带者，约占我国总人口数的8%-10%，慢性乙肝患者（肝脏已出现炎性病变）约2000万人。

　　乙肝病毒的传染性非常强，其可通过血液、唾液等途径传播，传染性是艾滋病毒的100倍，这是我国为乙肝患病大国的主要原因。同时，乙肝病毒对患者的危害很大。患者感染乙肝病毒后，短期内对身体健康并不会造成很大的损失，而发病时，往往已发展成慢性乙肝，治疗困难，且预后较差。

　　近年来，随着新生儿乙肝疫苗接种率的提高，我国儿童乙肝患病率明显下降。1992年1月1日，我国开始实施新生儿接种乙肝疫苗政策（但疫苗接种需自费）。2002年1月1日，我国将乙型肝炎疫苗纳入计划免疫。2005年6月1日，新生儿乙肝疫苗完全免费。根据2015年卫生统计年鉴数据，自我国儿童接种乙型肝炎疫苗以后，病毒性肝炎发病率从1982年的8%-15%降低至2015年的1%以下。

　　然而，我国乙肝患病的形势依然严峻。对于20-59岁人群，由于其乙肝疫苗普种率低，病毒携带者数量很高。根据《2015年中国卫生和计划生育统计年鉴》数据，我国乙肝的携带者人数的统计，在2012年和2013年呈升高的趋势。随着我国医疗保障体系的不断完善，越来越多原本隐匿存在的乙肝患者被陆续检测发现。

2009-2014年我国乙肝携带者人数及增速

2013年不同类型病毒性肝炎占比

　　慢性乙肝患者需要长期服药。与一般药品相比，抗乙肝病毒药物价格普遍较高，患者治疗乙肝的平均月费用约550元。通常情况下，乙肝患者需至少持续服药2年左右时间才能较稳定的控制病情，但目前，我国慢性乙肝患者坚持长期服药的依从性并不高。根据《中国慢性乙肝防治指南》中的统计数据，在口服抗乙肝药物患者中，约63%的患者出现自行停药现象，其中约57%的患者病情加重。患者自行停药，不仅不能起到治疗作用，而且还可能加速乙肝病毒耐药性的发生，甚至使病毒复制反弹，导致病情加重。一旦患者发生耐药，患者将加大剂量或者换药，从而进一步增加治疗成本。

2015年抗乙肝用药月费

　　目前，我国大部分乙肝患者治疗观念存在误区，未得到适当的治疗，随着患者对乙肝认识的提高，乙肝市场有望进一步扩容。由于乙肝病毒具有隐匿性的特点，患者在感染后相当长一段时间内并无明显患病症状，导致部分乙肝患者疏于治疗或不愿治疗。由于乙肝病毒高耐药性和变异性的特点，目前在世界范围内尚无彻底治愈慢性乙肝的特效药，所以及早发现、及早治疗对乙肝患者的健康非常重要。随着我国居民收入水平和健康意识的提高，治疗水平也将不断提到，将为乙肝用药市场带来新的增量。
近年来，我国治疗乙肝用药的市场规模已从2011年的68.81亿元增长到2015年的162.76亿元，CAGR为22.4%，增速较快。其中医院市场是肝病药物销售的主要渠道，市场份额占比约为80%。预计到2020年我国乙肝用药市场规模将达到200亿元。

2016-2020年我国抗乙肝用药市场规模

　　根据中国2015年《慢性乙型肝炎防治指南》，乙肝治疗药物主要分为两类：干扰素类和核苷类。用于慢性乙肝治疗的干扰素主要有IFN-α和PegIFN-α。由于干扰素的副作用较大，目前临床上更多使用的是核苷类药物。在我国，核苷类乙肝用药约占乙肝用药市场的80%，逐渐成为治疗乙肝的主流用药。常用的核苷类药物主要有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替诺福韦酯等。

目前我国治疗乙肝的药物及功能

　　干扰素是一种多功能蛋白质，属于人体天然免疫的重要组成部分。干扰素与位于细胞表面的干扰素受体结合后，可抑制乙肝炎病毒在细胞内的组装和复制，进而控制患者血清中的病毒水平，达到治疗乙肝的效果。目前，我国已经批准上市的干扰素有普通干扰素(IFN-α)和聚乙二醇化干扰素(PegIFN-α)。

　　然而，干扰素并不是治疗乙肝的最佳药物。首先，从国外临床研究结果上看，干扰素只对61%的亚洲人群有效。其次，使用干扰素治疗乙型肝炎的副作用较大。这使干扰素在国外逐渐成为治疗慢性乙肝的二线用药，或与核苷类药物联合使用。除此之外，干扰素需要注射，便利性较差。

　　目前，核苷类药物已经成为国际上治疗乙肝的主流用药。在中华医学会定制的《2015年中国慢性乙型肝炎防治指南》中，推荐核苷类抗病毒药物为治疗慢性乙肝的首选品种，并建议与干扰素、免疫调节剂、保肝护肝类药物联合治疗。临床上治疗乙肝常用的核苷类药物主要有五种，分别为拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦。近年来，各国的乙肝治疗指南更倾向推荐恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯治疗慢性乙肝。

　　拉米夫定是第一代核苷类抗病毒药物，上市时间最早。根据国内外随机对照临床试验结果，每日1次口服100mg拉米夫定可明显抑制血液中乙肝病毒DNA水平。拉米夫定的劣势在于，随着治疗时间的延长，病毒的耐药发生率较高。研究表明，使用拉米夫定治疗4年后，患者的耐药率高达66%。

HBV耐药突变率随着拉米夫定治疗时间的变化

　　阿德福韦酯属于二代核苷类抗病药物，其对大部分拉米夫定耐药的患者有效。但阿德福韦起效慢，且对患者肾脏的负担较大。在病毒耐药性方面，与拉米夫定相比虽然有所降低，但如果长期使用，部分患者也会产生耐药风险。国外临床实验表明，使用阿德福韦酯治疗5年，患者的累积耐药基因突变发生率为29%。

　　目前，在国外临床上更广泛使用的药物为恩替卡韦和富马酸替诺福韦酯。二者不仅治疗效果较好（短期治疗和长期治疗均有效），且患者体内乙肝病毒发生耐药突变的概率低（恩替卡韦5年累计耐药率1.2%，替诺福韦酯的5年累计耐药率为0）。各国治疗乙肝的相关指南，如日本、美国、加拿大等国指南，均将恩替卡韦和富马酸替诺福韦酯作为治疗乙肝的一线用药。

各种抗病毒治疗药物对HBeAg（乙肝e抗原）阳性的慢性乙型肝炎患者的疗效汇总

国外慢性乙肝治疗用药指南

　　由于替诺福韦上市时间短，恩替卡韦一支独秀，在我国核苷类抗乙肝药物的市场中，份额逐渐升高，已经成为我国治疗乙肝的主要用药。2015年，恩替卡韦的销售额约占抗乙肝药物市场的52%。而拉米夫定和阿德福韦酯的市场份额逐渐降低，二者市场份额合计约占30%左右。替诺福韦由于此前价格较高，且不在医保（没有赶上09年医保调整），目前市场份额还较小。

2011-2015年不同类核苷类抗乙肝药物市场份额变化

　　在我国抗乙肝药物市场中，恩替卡韦已经成为我国治疗乙肝的主要用药。2015年，恩替卡韦的销售额约占抗乙肝药物市场的52%，其次是干扰素类药物，占比约17%，而拉米夫定和阿德福韦酯用药只在20%左右。

2015年各抗乙肝类药物销售占比

　　替诺福韦酯是美国吉利德公司开发的一种新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，2008年4月和8月先后被欧盟和美国FDA批准用于治疗乙型肝炎。替诺福韦酯与阿德福韦酯结构相似，其活性成分替诺福韦双磷酸盐可直接竞争性地与天然脱氧核糖底物相结合，进而抑制病毒聚合酶，终止乙肝病毒DNA链的复制。从抗病毒的能力上看，替诺福韦酯优于阿德福韦酯，是WHO指南推荐应用强效抗HBV药物。

　　从学术的角度讲，替诺福韦酯是目前治疗乙肝的最佳药物，对拉米夫定和阿德福韦酯出现耐药的患者，尤其有价值。例如，德国学者VanBommel曾在美国58届AASLD肝病年会上报告：对应用拉米夫定耐药后，换用阿德福韦再次出现耐药的10例慢性乙型肝炎病人，进行了超过12月的替诺福韦单一治疗，结果显示，有8位患者血液中的HBV-DNA出现明显下降。

　　综上，替诺福韦的临床价值大，我们认为，随着乙肝用药市场的不断扩大，未来替诺福韦酯一定能成为乙肝用药的主流。

替诺福韦酯与恩替卡韦和阿德福韦酯相比

　　2014年全球替诺福韦酯及其复方制剂市场已达到了106.80亿美元。2015年，我国重点城市样本医院富马酸替诺福韦二吡呋酯（韦瑞德）用药金额为650万元。与恩替卡韦相比，替诺福韦酯并没有快速放量，这是什么因素导致的呢？

　　我们承认替诺福韦酯是一个非常好的品种，但是其上市后并没有快速放量，主要由于其上市的环境并不如恩替卡韦好。一方面，替诺福韦价格尚未纳入医保，较高的价格使患者难以承受。另一方面，替诺福韦酯上市时并不像恩替卡韦那样，市场对其有非常强烈的需求。再加之GSK贿赂事件的发生，使韦瑞德放量的速度并不快。但目前，情况正在改善，卫计委的药品谈判和医保目录调整未替诺福韦的发展带来机会。

2011-2015年替诺福韦酯（韦瑞德）在重点医院终端销售额及增速

　　2016年6月20日，卫计委公布了国家药品降价谈判的结果。谈判涉及3种疾病5种药品，从结果上看，3种药品谈判成功，包括替诺福韦酯（韦瑞德）。根据谈判结果，替诺福韦酯月均药品费用从1500元降至490元，价格降幅为67%，大大降低了患者和医保的压力。价格的下降换来了更有利的市场准入，同时提高了纳入医保的可能性（几乎确定被纳入新版医保目录）。同时，在未来两年，价格确保平稳。总体来看，此次价格谈判成功，使替诺福韦获得了巨大的销售潜力。

卫计委首批药品价格谈判结果