赛诺根抗肿瘤技术迭代 第三代口服雌激素受体降解剂RG6171进入临床III期

《2018年全球癌症统计数据》报告显示，乳腺癌作为女性发病率最高的恶性肿瘤，2018年全球病例激增200万，死亡人数超过62万，其中四分之三的病例都属于ER+/HER2-乳腺癌。目前，临床上常用于治疗这类患者的疗法包括选择性雌激素受体调节剂(SERM)和选择性雌激素受体降解剂(SERD)，且共同靶标都是雌激素受体(ER)。

SERM是第一代兴起的乳腺癌抗激素药物，主要通过干扰ER相关信号通路来调节其活性。根据化学结构，SERMs又被分为三苯基乙烯(他莫昔芬及其衍生物)、苯并噻吩、苯基吲哚和四氢萘，其中使用最为广泛的就是他莫昔芬(Tamoxifen)。但SERMs的广泛应用也极易引发耐药性。因此，阿斯利康的Fulvestrant(氟维司群)、赛诺根制药的GDC-0810等SERD就是在这种情况下衍生出的一类新型药物。

与SERM相比，SERD则是通过诱导ER的降解来抑制肿瘤扩散。他莫昔芬的衍生物Etacstil(最早克服他莫昔芬耐药性的药物之一)和Fulvestrant都属于最早的一批SERD。但由于后者的生物利用度较低，且只能进行肌肉注射，使得口服SERD成为了大型制药企业们的押注对象。Etacstil的研究推进得也并不顺利，2001年，该药物试验随着BMS(百时美施贵宝)和Dupont(杜邦)的并购而被迫关闭，但研究人员通过筛选Etacstil的衍生物，发现了下一个炙手可热的SERD GDC-0810。

尽管赛诺根制药不被建议在II期临床结果出来前进行商业操作，但早已锚定口服SERD药物的瑞士巨头罗氏(Roche)依然迅速以17.25亿美元的价格将赛诺根制药收入麾下，并接手了GDC-0810的临床研究。后续研究结果显示，GDC-0810可以有效降解ER，并在体外模型中表现出显著的抗肿瘤活性;其中包括已经对SERM产生耐药的肿瘤。随后，罗氏旗下基因泰克(Genentech)又围绕该药物展开了2项II期临床研究，以评估其治疗晚期转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的疗效。

2017年4月，罗氏宣布终止GDC-0810的临床试验，同时基于这一项目的研发经验优化出了新一代口服SERD RG6171，这一进展被Evaluate Vantage形容为“重磅炸弹”。尽管研发过程一波三折，但与其他SERD相比，RG6171具有更好的体内疗效，为罗氏的乳腺癌武器库再添利器，甚至带动各大投行对口服SERD进行了重新评估，认为这是“一款有望改变游戏规则的产品”。

与此同时， 罗氏RG6171顺利进入临床III期的消息也使得赛诺根SERD技术的发展成为全行业关注的焦点。赛诺菲(Sanofi)新任CEO甚至将旗下的SERD药物SAR439859定位为集团6大增长动力之一，辉瑞(Pfizer)/Zentalis联合推进的Zn-c5以及G1 Therapeutics公司的Rintodestrant的临床数据也将在今年陆续出炉。届时，这一由赛诺根奠基的乳腺癌治疗技术或将登上一个新的高峰。