联合用药已经成为未来新趋势 肿瘤药物开发迎来新转折

　　在与癌症抗争的征程中，研究人员认为靶向药物的相互联合或靶向药物与免疫疗法的联合是一个不错的主意：肿瘤细胞变异后可对那些通过单个途径起作用的药物产生抗药性，所以与其它疗法的联合极有可能产生更有效的疗效。但是对于制药公司而言，开展那些有前途药物的联合用药临床试验却并非易事。

　　亚特兰大埃默里大学Winship肿瘤研究所研究人员CarlosMoreno指出，在某些情况下，药物研发者认为彼此之间的合作不利于自身的利益，制药公司往往对合作太敏感以至于达不成一致的合作协议，因为他们认为合作不会成为其优势。

　　例如某个公司的自有候选药物与别家公司的药物联合起来测试疗效可能是很有意义的，但是2家公司独自拥有各自药物的专利权，双方可能都会为未来的责任、知识产权（IP）权利和第二IP权利（结合药物这一新疗法带意想不到的好处）分配而担心。

　　药品专利律师顾问DavidBonk称，对于制药公司而言，因对权益分配担心，所以与来自别家公司的药物联用可能会让单个双方公司付出更高的代价，然而这仅仅是一个感知的问题，在更进一步的研究开展之前，甚至在临床试验顺利开始之前这个问题才会被停止讨论。

　　进步的转折点

　　然而在过去的一年中，一个转折点已经进入人们的视线，它极可能促使公司之间进一步的合作，研究人员及医药行业观察家对此转折点的到来充满信心。

　　2014年1月份，美国FDA批准了来自GSK的2种药物Tafinlar和Mekinist，这2种靶向药物作为联合用药的一个案例，应用于黑色素瘤的治疗。Tafinlar和Mekinist之前被单独批准用于治疗编码B-Raf酶的基因BRAF发生突变的病人:其中Tafinlar及Mekinist各自在不同的生物途径中起作用，Tafinlar为BRAF抑制剂，适用于携带BRAFV600E突变的患者的治疗；Mekinist为首个MEK抑制剂，适用于携带BRAFV600E或V600K突变患者的治疗。在临床试验中，2种药物联合用药的疗效强于Tafinar单独用药的疗效。

　　在9月份，罗氏宣布了有希望的2种药物联合应用的临床3期试验结果：由罗氏子公司Genentech及一家公司Exelixis共同研发的Cobimetinib，是MEK1抑制剂，Cobimetinib联合Vemurafenib能有效延长BRAFV600基因突变呈阳性的晚期黑色素肿瘤癌患者生命，同时控制疾病进一步恶化。3个月后，罗氏向FDA提交黑色素瘤治疗的新联合治疗的申请，FDA同意启动加速审批的流程，这一决定将使这一疗法的审批时间由传统的10个月缩短到6个月。

　　同样在2014年12月份，百时美施贵宝对外宣布开始对Opdivo进行1期临床试验，这一PD-1免疫检测点抑制剂与来自日本制药公司KyowaHakkoKirin的CCR4特异抗体Mogamulizumab联合用药。

　　另一个经典案例是，阿斯利康的药物olaparib及诺华的BKM120或BYL719联合应用于乳腺癌与卵巢癌的1期临床试验也在进行。

　　公共或私人合作伙伴关系在医药行业也正在发挥着越来越大的作用，例如，在2013年GSK与癌症中心成立了一个重点研发联合用药的团队。无独有偶，黑色素瘤研究联盟及前列腺癌基金会，都已经为联合用药研究基金设立了目标，它们都是各自领域内最大的私人慈善组织。

　　有利的工具

　　今年春季，美国国家癌症研究所计划将建立一个有关联合用药的数据库，被命名为NCI年鉴。这个数据库在一定程度上可以帮助研究者找出哪些药物可能在与别的药物联合应用时比单独用药具有更好的疗效。数据库源自NCI开始于数年前的一个雄心勃勃的项目，项目旨在推动联合用药方法的合理化，NCI就美国FDA批准的每一个抗肿瘤药物组合，进行抗癌细胞系测试，从而建立一个矩阵，绘制出每个药物组合的疗效。这些数据作为一个网络工具可以被药物研究者利用，以分析哪一个药物组合对细胞系的抵抗能力强以及哪一个组合可能是不利的。

　　可避免的不利因素

　　NCI临床和转化研究副主任，数据开发者之一JamesDoroshow说：“制药公司研发癌症药物的速度比开发联合药物合适模型的速度要快，药物组合的结果存在太多的可能性，而制药公司没有筛选它们的资源。”

　　把药物联合起来使用可能引起单独用药时意想不到的问题。Doroshow称，药物毒性是一个重大的问题。药物组合的临床试验，无疑也增加了联合用药研发的费用。与百时美施贵宝免疫检查点抑制剂Ipilimumab联合，Vemurafenib的1期临床试验在2013年4月份因患者出现肝毒素迹象而被叫停。

　　NCI超出了其研究范围，结合多方试验，同时为联合用药试验提供了法律协议这些协议制定了合做时的IP条件，建立了一个避免日后纠纷的标准。

　　最后Bonk.指出，科学技术带来的结果将表明合作会为企业带来经济效益，不同于传统的化疗方法，制药公司明白患者会对他们正在研发的靶向药物或免疫疗法做出回应。把这些药物可能会出现新的疗法，并因此而开辟出新的收益匪浅的途径。

　　Bonk还强调，依他多年的经验，如果公司双方的合作是诱因，那么相关的法律问题将易于解决。