创新药研发 锚定高质量目标--2022年国产获批上市新药亮点扫描

　　近年来，国内创新药产业蓬勃发展，但也应注意到，我国创新药开发仍处于初期探索阶段，创新生态系统尚未成熟，在不断取得突破和创新成果的同时也有诸多瓶颈待除。例如，基础研究薄弱，临床转化机制不健全；靶点和适应症选择较为集中，研发同质化严重。

　　为提高创新药的质量和标准，2021年11月CDE发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，明确了以临床价值为导向的创新药开发方向，新药研发应该以为患者提供更优（更有效、更安全或更便利等）的治疗选择作为最高目标；2022年11月，CDE发布《新药获益-风险评估技术指导原则（征求意见稿）》，提出药物的获益-风险评估是监管决策中的关键过程，最终决定其是否被批准。这些政策的出台将促进提升国内创新药领域整体质量，优化竞争格局，促使临床价值相对较低的“Me-too”和“Me-worse”产品被迫出局，从而有利于具有原始创新能力、技术积累深厚、有潜力解决未满足临床需求的企业长期发展，引导国内新药研发朝着高质量方向进发。

　　自药品审评审批制度改革启动以来，在政策引导、研发投入增加、技术进步、资本加持、人才回流等多重因素共同激励下，我国创新药行业迎来爆发式成长。在此期间，传统药企纷纷转型，新兴Biotech不断壮大，国内创新药研发硕果累累。

　　转型高水平创新政策和技术引领新趋势

　　2022年，济民可信、石药集团、科伦药业、康方生物等企业达成了多笔海外授权重磅交易，我国创新药研发实力已逐步得到国际认可

　　近几年来，受新冠疫情、地缘政治、宏观经济及行业自身发展周期等因素的影响，我国制药企业、生物技术企业融资和生产经营受到一定影响。但行业发展整体依然稳步前行，这从近年来国内药品的海外授权（License-out）情况便可见一斑。从2012年以前每年仅个位数的创新药License-out交数量，到2019年之后的快速发展，交易量实现突破性增长，交易金额不断刷新记录，涉及的药物和技术类型也更加多元。

　　与此同时，从产品申报情况则可以观察到，结构性变化已然出现。

　　在新药临床试验申请（IND）方面，笔者对国家药监局药品审评中心（CDE）发布数据统计显示，2022年1月—11月，国产1类新药申报临床试验受理号共计1213个。其中，占比最高的依然是化学药，达到59.4%，生物制品占比37.7%，中药仅占比2.9%。近年来，国产1类新药IND数量快速攀升，但2022年1月—11月，三种药物类型合计申请数量仅为上年的88.3%，这在一定程度上反映了国产创新药研发不再只关注数量，即研发管线由低水平重复性创新堆砌，转而更加重视高质量原创性探索。具体来看，预计2022年全年化学药创新药IND申请数量将同比下降，中药和生物制品维持上涨趋势，但增速明显下滑。这得益于政策对中医药领域的大力支持，以及由于技术发展使得抗体类药物和细胞基因疗法等生物药的开发和应用更加成熟。

　　在新药上市许可申请（NDA）方面，2022年1月—11月，国产1类新药NDA受理号数量共计46个，其中化学药占比45.7%，中药和生物制品占比分别为21.7%和32.6%。2021年国产1类新药上市申请数量与2020年大致相当，预计2022年亦变化不大；但拆分来看，各类型药物情况有所不同，2020年以来化药创新药上市申请数量呈小幅下降趋势，生物制品预计保持稳定，而中药的增长势头延续，且2022年增速明显提升。

　　产品批准方面，截至2022年11月获批的十余款国产1类新药，治疗领域涉及肿瘤、传染病，以及消化系统、泌尿系统、内分泌系统和神经系统疾病等。

　　抗癌药研发火热双抗取得重大突破

　　2022年11月CDE发布《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》，强调双抗的特点、优势和研发立题的合理性，并进一步明确了双抗药物临床研发中需要特殊关注的问题，引导行业发展。

　　随着人口结构的变化、基础研究的突破以及新技术的发展，肿瘤疾病临床治疗需求不断增长，同时新的治疗手段也不断涌现。抗癌药一直是近年来全球最热门的药物研发领域。2012年至2021年，在我国首次申请IND的新药中，抗癌药占比已从18%攀升至38%。这十年期间，国内所有获批上市的创新药中，抗癌药所占份额超过17%，其中2021年达23%。2022年1月—11月获批的国产1类新药中，抗癌药依然处于主导地位。

　　截至2022年11月，国内上市的PD-1抗体药物数量达到10款，新获批的两个单抗药物均具有一定特色。复宏汉霖的斯鲁利单抗用于治疗经既往标准治疗失败的、不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤，成为首款国产“不限癌种”的PD-1抑制剂。MSI-H常见于子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌等，部分患者缺乏有效治疗，不过通常对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂有较高的应答率。乐普生物的普特利单抗采用抗体工程技术，在Fc区引入三重突变，提高FcRn的结合亲和力，半衰期大幅延长，在保证临床疗效的同时有望提升患者的药物依从性。

　　2022年获批的免疫检查点抑制剂类药物除PD-1单抗外，还有一款是我国自主研发的全球首创PD-1/CTLA-4双特异性抗体——康方生物的卡度尼利单抗，这也是全球首个获批上市的肿瘤双免疫检查点抑制剂双抗产品。对于一线含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌，目前无标准治疗方案，临床常用的化疗方案疗效有限且毒性明显。卡度尼利单抗填补了全球肿瘤免疫治疗双抗产品的空白，也为晚期宫颈癌患者增加了新的治疗选择。

　　前列腺癌在全球男性恶性肿瘤中的发病率和死亡率分别排在第二和第五位，国内发病率较低，但近年来明显上升；初诊患者中有较高比例的转移性患者，使得患者总体生存率较低。前列腺癌细胞的生长具有雄激素依赖性，作为一种新型雄激素受体（AR）抑制剂，恒瑞医药的瑞维鲁胺在保持AR抑制高活性的同时显著减少血脑屏障通透性，从而降低中枢神经毒性，且具有更优化的药代动力学特征。据恒瑞医药发布的临床研究结果，新型AR抑制剂或CYP-17抑制剂联合雄激素剥夺疗法（ADT）治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC），能够有效降低疾病进展或死亡风险。

　　滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的类型之一，20%的FL患者在一线治疗后两年内出现疾病进展，部分复发难治患者后线治疗选择较少。磷脂酰肌醇-3-激酶的δ亚型（PI3Kδ）在细胞增殖和存活中起着关键作用，是淋巴瘤治疗的有效靶点。璎黎药业的林普利塞是PI3Kδ的选择性抑制剂，通过抑制PI3Kδ蛋白的表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导细胞凋亡，抑制恶性B细胞和原发肿瘤细胞的增殖。

　　非小细胞肺癌占肺癌的80%以上，其中约70%为中央型。中晚期中央型肺癌患者常伴有严重气道阻塞，手术和放化疗难以缓解。红日药业的甲苯磺酰胺注射液是我国首次批准的经纤维支气管镜肿瘤内局部注射的化学消融药物，也是首个适应症为减轻中央型非小细胞肺癌成人患者的重度气道阻塞的药物，填补了呼吸介入药物治疗的空白。该药进入肿瘤细胞后通过促进溶酶体破裂、提高胞浆内过氧化氢活性及抑制线粒体ATP合成酶活性，促进肿瘤细胞凝固性坏死。

　　其他疾病领域蕴藏新药开发良机

　　2022年，我国企业在糖尿病、抑郁症、反流性食管炎治疗，以及狂犬病预防等领域的新药研发也取得丰硕成果。

　　抗癌药领域虽然市场规模较大，但竞争也极为激烈，且抗癌药研发成功率远低于非肿瘤适应症的药物研发成功率。在其他众多疾病领域，也同样存在大量未被满足的临床需求，国内许多药物研发企业避开拥挤的肿瘤疾病赛道，根据自身优势和市场格局独辟蹊径，致力于造福其他疾病患者。在其他疾病领域2022年获批的国产1类新药中，也不乏难能可贵的First-in-class产品。

　　全球范围内糖尿病发病率持续上升，且血糖大幅度波动还会导致心脑血管疾病、肾病、眼病、糖尿病足等一系列并发症，极大影响患者生活质量并造成沉重的疾病负担。华领医药的多格列艾汀是针对2型糖尿病患者血糖传感器失灵的根本病因而开发。据其发布的临床研究结果，多格列艾汀作为葡萄糖激酶（GK）激活剂，作用于胰岛、肠道内分泌细胞以及肝脏等葡萄糖储存与输出器官中的葡萄糖激酶靶点，改善2型糖尿病患者血糖稳态失调；有望通过修复胰腺-肠道-肝脏受损的葡萄糖激酶功能，血糖依赖性地调节胰岛素、GLP-1和胰高血糖素的分泌，从源头上控制2型糖尿病的进展和并发症的发生。

　　据世界卫生组织数据，全球约有3.8%的人口患有抑郁症，中国抑郁症患病率约为3.4%，且该病复发率较高。现有抗抑郁药虽然总体有效，但治愈率较低，治疗后仍有焦虑、认知损害、疲劳、快感缺失等残留症状，还易引发性功能障碍、体重增加、情感迟钝、嗜睡等不良反应。绿叶制药的盐酸托鲁地文拉法辛可能通过抑制5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）的再摄取而增强中枢神经系统5-HT、NE效应，为抑郁症患者增加了新的治疗选择。

　　流行病学数据显示，国内反流性食管炎患病率达6.4%，主要使用质子泵抑制剂（PPI）等传统抑酸类药物治疗。罗欣药业的替戈拉生片是中国首款自主研发的钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），通过与钾离子竞争作用，可逆性与H+/K+-ATP酶结合，且能够同时抑制其静息与激活两种状态，从而持久抑制胃酸分泌。罗欣药业称，替戈拉生片在受试者中30分钟即可迅速起效，明显短于抑酸药物通常的1.5~4个小时；此外，该药品服用更方便，不受进食时间和代谢基因型影响，还能更有效控制夜间烧心、反流症状。

　　随着我国养宠率的快速上升，狂犬病暴露人数持续增加；对于这一致死率接近100%的传染病，主要通过暴露后预防降低发病率。华北制药的奥木替韦单抗注射液与狂犬病疫苗联用，补充疫苗主动免疫过程中的抗体空白，用于成人狂犬病毒暴露者的被动免疫。奥木替韦单抗含高效价的抗狂犬病毒单克隆抗体NM57，通过特异地中和狂犬病毒糖蛋白保守抗原位点I中的线性中和抗原表位，阻止狂犬病毒侵染组织细胞，发挥预防狂犬病的作用。

　　政策推动中药领域继续收获创新成果

　　近年来，党中央、国务院高度重视中医药传承创新发展。2022年3月出台的《“十四五”中医药发展规划》明确了“十四五”时期中医药高质量发展的举措。在一系列利好政策推动下，中药创新药领域2022年继续收获多项成果。

　　珅诺基医药的淫羊藿素软胶囊是我国自主研发的原创口服小分子免疫调节剂，核心成分是从淫羊藿中提取纯化的有效单体化合物淫羊藿素。淫羊藿素通过直接结合MyD88/IKKα，抑制TLR-MyD88-IKK-NF-κB炎症通路，从而减少TNF-α、IL-6等炎症因子产生，下调IL6-JAK2-STAT3通路；通过直接结合IKKα，也抑制TNF-α对IKK-NF-κB信号通路的活化，进而抑制PD-L1表达和降低抑制型免疫细胞MDSC，活化IFN-γ阳性CD8+T细胞，发挥免疫调节及抗肿瘤作用。据珅诺基医药发布的临床研究结果，淫羊藿素软胶囊一线治疗晚期肝细胞癌，可显著延长受试者总生存获益，显著改善生活质量，且安全性表现良好。

　　人福生物的广金钱草总黄酮胶囊是从广金钱草中分离得到总黄酮部位，并以该有效部位组方开发成现代中药创新制剂。据该公司发布的临床研究结果，广金钱草总黄酮有利于抗炎、溶石排石、无痛排石、预防结石生成，可溶解0.5~1cm的结石，排石效果较显著；与临床使用较多的外科碎石取石法相比，可减少对身体的伤害；相对于传统的煎煮类中药，该药具有起效快、疗效确切和服用方便等优势。（作者：国新证券 刘杰）

　　 转自：中国医药报